Der als Straßendorf entlang der alten Weinstraße entstandene Ort wird um 1060 als Widesendorp, d. h. Dorf eines Widiso, erstmals urkundlich erwähnt. Wetzendorf gehörte zur Herrschaft Wiehe und gelangte mit dieser 1539 an die Herren von Werthern-Beichlingen. Im Ort befand sich ein Rittergut, dass den Besitzern von Nebra unterstand. Im Jahre 1349/50 erschien es im Lehnbuch Friedrich des Strengen, als ein "Johannes von Wetzendorf" als Lehnsträger des Markgrafen seine Besitzung bestätigt bekam. Die Gerichtsgrenze gegen das Amt Freyburg verlief vom "Katzelholz" mitten auf der Unstrut und der Unstrutbrücke bei Karsdorf bis an die Wennunger Flur. Zu der Schäferei in Wetzendorf gehörte auch ein Wohnhaus, für welches Karsdorf Pferdefrone, Handfrone und Baudienste leistete. Graf Jakob Heinrich von Flemming wurde 1718 erlaubt, eine Schenke oder einen Gasthof zu errichten, "zur Bequemlichkeit der Reisenden". Wetzendorf erstreckt sich längs der alten Weinstraße.

Seit 1957 ist Wetzendorf ein Ortsteil von Karsdorf. 1994 wurde ein 3000 Jahre altes Frauenskelett, welches den Namen " Wetzi " bekam, ausgegraben. Zudem wurden zusätzlich Siedlungsreste aus dieser Zeit geborgen. Den Mittelpunkt des Dorfes bildet eine Kirche im neoromanischen Stil, welche 1887 umgebaut wurde. In der Zeitspanne von 1955 bis 1985 entstand in dem Ortsteil Wetzendorf das sogenannte " Neue Dorf ". Diese Wohnstatt mit einem provinziellen Charakter ist ein Exempel für eine sozialistische Dorfgestaltung zu Zeiten der DDR.